1. 研究背景
细胞膜被认为是癌症**的理想靶点，基于细胞膜*疗的药物，不需要考虑细胞摄取率和药物外排等问题。癌细胞膜上有许多酶（如碱性磷酸酶（ALP）、碳酸酐酶IX（CAIX）或γ-谷氨酰转肽酶（GGT））和受体（如胆囊收缩素-2受体（CCK2R）、表皮生长因子受体（EGFR）或程序性死亡配体1（PDL1）等，这些酶和受体有利于构建细胞膜锚定光敏剂（PS）。目前，人们通常采用直接靶向策略和间接靶向策略来构建膜锚定PS。直接靶向策略需要调整分子的亲水性和疏水性，通常需要从众多PS中筛选出一些合适的PS，以便它可以通过静电和疏水相互作用直接嵌入细胞膜。相比之下，间接靶向策略主要使用生物正交化学来使细胞表面富集PS，这需要细胞预先用叠氮化物或双环[6.1.0]壬炔（BCN）处理。然而，基于糖的代谢标记过程需要很长时间（通常为2天）。因此，迫切需要开发一种新的快速标记系统来富集细胞表面的PS。然而，由于聚集引起的淬灭效应，荧光团在高浓度下表现出信号衰减，这阻碍了它们进一步的体内成像应用。为了解决这个问题，已经开发了AIEgens，与单分子状态相比，其在聚集状态下的发射显著增强。与“始终开启”的AIEgens相比，可激活的AIEgens具有更高的信背比，因为它们仅在特定生物标志物存在的情况下“开启”荧光信号。
2. 结果与讨论
设计了一种名为DBCO-pYCCK6的碱性磷酸酶（ALP）和胆囊收缩素-2受体（CCK2R）双靶向肽，该肽可以选择性快速地在癌细胞膜上自组装，然后通过生物正交反应在细胞膜上富集I型PS（SAIE-N3）。在光照下，膜锚定SAIE-N3可以有效地产生I型活性氧（ROS），诱导gasdermin E（GSDME）介导的焦亡。体内实验表明，肽和AIEgen-PSs的生物正交组合策略可以显著抑制肿瘤生长，同时伴有CD8+细胞毒性T细胞浸润。
图1. DBCO-pYCCK6、SAIE-N3的化学结构以及DBCO-pYCCK6在癌细胞膜上自组装、PDT示意图
图2. 癌细胞膜上的自组装和生物正交反应
图3. 膜锚定I型PDT诱导的焦亡和ICD
DOI:10.1002/anie.202415735
