Nat Cell Biol | 中国医学科学院马艳妮/与中山大学赵萌等揭示揭示PABPC1相分离调控白血病机制
慢性髓系白血病（CML）是一种源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，其特征是费城染色体阳性，即BCR-ABL1融合基因的存在。虽然酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的开发使约80%的患者在慢性期（CP）避免了向急变期（BC）的转变，但约25%的患者对TKI治疗产生耐药或不耐受，导致急变期进展，中位生存期不到一年。CML进展的主要原因是BCR-ABL1活性失控，通常由TKI耐药或其表达增加引起。此外，CML-BC患者常伴有基因组不稳定和继发性遗传异常，如费城染色体扩增、8号染色体三体等。尽管这些异常是异质性的，但基于多基因表达的特征可以区分CP和BC，表明这些异常可能导致CML转录组的共同扰动。
2025 年 3 月 18 日，发表在Nature Cell Biology上题为Selective translational control by PABPC1 phase separation regulates blast crisis and therapy resistance in chronic myeloid leukaemia的研究利用高通量CRISPR-Cas9筛选技术，发现PABPC1（polyA）结合蛋白细胞质1）是CML急变期进展的关键驱动因素。PABPC1通过形成生物分子凝聚体，优先提高具有长且高度结构化的5′非翻译区（5′UTR）的白血病相关mRNA的翻译效率。研究进一步揭示，抑制PABPC1可以显著抑制CML细胞的增殖，减缓疾病进展，且对正常造血功能影响较小。此外，研究还筛选出两种PABPC1抑制剂，能够抑制急变期进展并克服TKI耐药性，为CML-BC的治疗提供了新的策略。
1）PABPC1在CML急变期的高表达及致癌mRNA翻译调控机制。研究团队通过大规模筛选发现，聚腺苷酸结合蛋白胞浆1(PABPC1）在CML急变期中高表达，约38%的CML-BC患者存在PABPC1扩增。PABPC1是一种RNA结合蛋白，通过形成生物分子凝聚体，优先提高了多种白血病致癌mRNA的翻译效率，特别是那些具有长而高度结构化的5'非翻译区的mRNA，包括BCR-ABL1及其下游基因。
图1 PABPC1在CML急变期的高表达及致癌mRNA翻译调控机制
2）PABPC1抑制对CML细胞增殖及白血病干细胞的靶向作用。研究发现PABPC1抑制显著抑制CML细胞增殖并减弱疾病进展，对正常造血影响最小。在PABPC1抑制下，CML-BC细胞中的蛋白质合成率显著降低，而且白血病干细胞的频率、周期和活性也大幅减少。通过多种实验证明，PABPC1主要通过相互作用与翻译起始复合物eIF4F，帮助形成mRNA的"闭环"结构，促进翻译起始和蛋白质合成。
图2 PABPC1通过与eIF4F复合体相互作用促进翻译起始
3）PABPC1通过液-液相分离（LLPS）驱动翻译效率与耐药性关联。研究团队还揭示了PABPC1通过液-液相分离（LLPS）形成凝聚体，富集翻译机器和靶mRNA以实现高效翻译。他们鉴定了PABPC1的内在无序区（IDR3）对其相分离和功能至关重要。删除IDR3或用FUS蛋白的相分离区域替换后，发现相分离能力与翻译效率直接相关。这种PABPC1凝聚体在TKI耐药细胞中显著增加，可能促进药物耐药的发展。
图3 PABPC1通过相分离（LLPS）富集翻译机器驱动高效翻译
4）PABPC1小分子抑制剂的筛选及其协同治疗效果。研究者通过高通量筛选鉴定了两种小分子抑制剂（1,10-Phen和ML324），这些抑制剂能与PABPC1结合并抑制其RNA结合活性和相分离能力。这些抑制剂在体内外实验中均有效抑制CML-BC和TKI耐药CML的进展，并与伊马替尼联合使用时效果更佳。值得注意的是，这些抑制剂对CML-BC细胞的抑制作用比对CML-CP细胞和正常造血细胞强。
5）PABPC1抑制剂在PDX模型中验证的疾病干预效果。研究构建了CML-BC患者衍生的异种移植（PDX）小鼠模型，进一步验证了PABPC1抑制剂的治疗效果。实验表明，1,10-Phen或ML324处理能有效阻止疾病进展，特别是与伊马替尼联合使用时效果更显著。这些有效的治疗导致骨髓中各种白血病干祖细胞比例下降，降低蛋白质合成率和BCR-ABL1蛋白表达。
图4 PABPC1抑制剂在CML-BC及耐药模型中的协同治疗效果