王锐院士/孙旺盛教授/许兆青教授团队: 多肽后期修饰与大环化重要进展

研究背景

多肽因其高活性、高选择性、低毒性、低免疫原性等优点，广泛应用于新药研发、药物递送、生物材料及化学生物学工具分子。尽管如此，天然多肽因为自身结构的稳定性差影响了其成药性。通过对多肽分子的精准修饰改造提高多肽的活性和稳定性，是目前多肽药物研究领域重要内容之一。

色氨酸是天然氨基酸中自然丰度最低而分布最广泛的氨基酸，在多肽／蛋白质的生物活性中发挥重要的作用。色氨酸独特的吲哚残基不仅赋予了多肽独特的生物活性，也为针对色氨酸的后期修饰提供了广阔的空间。‍‍‍

文章简介

近日，兰州大学／中国医学科学院药物研究所王锐院士和兰州大学孙旺盛教授、许兆青教授带领研究团队实现了基于三级胺催化 MBH 碳酸酯与色氨酸吲哚残基上 NH 的烯丙基化反应，赋能多肽的后期精准修饰与大环化。

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利用该策略，研究人员在温和条件下高效地实现含色氨酸多肽和生物活性肽的烯丙基化修饰，并通过该策略实现一系列功能分子如 PEGs、荧光团、糖类、天然产物、生物正交”手柄”以及小分子药物与多肽的偶联，为多肽药物偶联物的构建提供了新的思路和方法。

通过构建分子内 MBH 碳酸酯以及含有不同连接长度的二元 MBH 碳酸酯，该策略能够在温和条件下通过分子内大环化和分子间装订实现环肽的合成。

除此之外，该策略还能够兼容多肽固相合成时的非均相反应体系，在固相合成时便能够对树脂上的多肽进行烯丙基化修饰。

最后，该修饰策略向多肽中引入的“亲电弹头”还可以与其他生物活性分子偶联，为化学生物学和药物筛选提供了参考工具。

工作亮点

该工作能够在温和反应条件下高效地实现色氨酸吲哚残基 N1 位烯丙基化，并进一步用于多肽与多种功能分子的偶联。

该修饰策略可以兼容多肽固相合成，为快速获得结构新颖的多肽类似物提供了全新的合成方法。

该多肽后期修饰策略通过分子内大环化和分子间的装订高效构建大环肽。

该修饰策略将“亲电弹头”定点引入多肽中，并进一步用于偶联其他生物活性分子。

该成果以“Late-stage peptide modification and macrocyclization enabled by tertiary amine catalyzed tryptophan allylation”(《三级胺催化色氨酸烯丙基化实现多肽的后期修饰与大环化》)为题，发表在英国皇家化学会期刊 Chemical Science 上 。