Angew. Chem. Int. Ed. ¦ 中山大学黄佳国：使用纳米荧光探针对肾素活性进行成像，进而指导精准降压治疗

Angew. Chem. Int. Ed. ¦ 中山大学黄佳国：使用纳米荧光探针对肾素活性进行成像，进而指导精准降压治疗

1. 研究背景

高血压，定义为收缩压（SBP）/舒张压（DBP）≥140/90 mmHg，是心血管并发症的主要原因。由于高血压的病理生理异质性和血压调节的复杂性，只有一部分患者对传统的“一刀切”的抗高血压治疗有反应，导致高血压控制率相对较低（~50%）。此外，不适当的处方或剂量可能会危及治疗并导致严重的副作用。因此，可以对高血压进行分层并早期对反应者和非反应者进行分类的非常规策略将有助于实施个性化治疗方案。

肾素-血管紧张素系统（RAS）在血压调节和电解质稳态中起着至关重要的作用。RAS级联始于肾素将肝脏产生的血管紧张素原转化为血管紧张素I（Ang I）（图1a），肾素对调节RAS活性至关重要。通过分析血浆肾素活性（PRA）水平，高血压可分为两个主要亚型：（i）低肾素高血压（PRA<0.65 ng−1 mL−1 h）和（ii）中/高肾素高血压（PRA>0.65 ng–1 mL-1 h）。这些亚型分别对抗V药物（利钠药物和醛固酮受体阻断剂）和抗R药物（RAS抑制剂）有不同的反应。最值得注意的是，与常规治疗相比，临床研究中的肾素指导干预已被证明与更高的预后和治疗反应有关。在这方面，PRA水平的微创和动态监测作为临床环境中高血压分层的有效方法，具有巨大的前景。因此，迫切需要开发一种灵敏且可临床转化的光学成像探针，用于肾素分析和指导高血压治疗。

2. 结果与讨论

设计了具有荧光反应和肾脏清除的可激活肾素纳米探针ARNs，用于PRA的非侵入性NIRF体内成像和体外分析。ARN由三个关键部分组成（图1d）：金纳米簇（AuNC）作为核心淬灭剂，通过巯基官能化的肾素可切割肽接头与肾透明近红外荧光团ZWCY连接。在固有状态下，ARNs是非荧光的。在激活状态下，肾素切割肽接头以释放ZWCY衍生物，使体内成像和尿液检测的荧光输出恢复（图1b）。

在这项研究中，首先构建并筛选了ARNM1-3，ARNM1-3具有不同的巯基配体。最佳报告基因ARNM3用于基于成像的筛查，以鉴定肾素抑制剂。并且在高肾素血症小鼠模型中验证了其实时活体成像、肾素活性和RAS激活尿液分析的可靠性。进一步构建了对大鼠肾素有反应的ARNR，并优化了其在高血压大鼠模型中的应用，以直接分析血清和尿液样本中的肾素，最终促进肾素指导的精确治疗。该平台不仅能有效区分不同的高血压亚型，还能显著提高高血压控制率（图1c）。

图1. ANRs用于肾素活性分析和肾素指导的抗高血压治疗的设计机制

图2. ARNs传感能力的体外评估

图3. 肾素活性的实时成像和纵向尿液分析

图4. 通过血清肾素谱指导高血压治疗

DOI:10.1002/anie.202416002