基于天然小分子的超分子组装：有效联合
基于天然小分子的超分子组装：有效联合
人类在几千年的发展中，天然产物在人类疾病的发展中起着重要的作用，尤其是普遍存在的天然小分子（NSMs）。例如萜类、糖苷类和类固醇。很多研究仅限于在单分子水平上的化学结构和药理活性，而它们在产生超分子结构的液体中的自组装还没有得到清楚的了解。与大分子或合成的小分子化合物相比，NSMs具有毒性低、生物相容性、生物降解性和生物活性等优势。单组分的自组装和多组分共组装是设计超分子实体的独特技术。组件因其在药物输送系统、污染物捕获、材料合成等领域的应用范围而具有特殊意义。文章总结了主要由多个非共价相互作用驱动的超分子 NSMs 的组装机制。这篇文章可以启发我们实现从单分子结构到超分子结构以及多组分相互作用的天然产物的质的飞跃，这对于深入的研究和应用具有价值。该文章“Supramolecular assemblies based on natural small molecules: Union would
be effective”于2022年6月发表于Materials Today Bio杂志上。
超分子组装是由数量不明的化学物质自发结合而形成的组织良好的实体，通常形成特定的宏观系统，如凝胶、脂质体、胶束等，具有明确的微观结构（图1）。其发展主要得益于生物科学、材料科学、药学、物理化学等学科的进步。它通常被用作一种设计和合成的策略，用于生产具有高重复性的超分子纳米结构的各种自组装或共组装前药。现如今越来越多具有固有自组装性质的合成和非天然纳米材料也引起了人们的关注，很多合成小分子，如生物碱、萜类、糖苷类等，被设计为自组装的构建单元，包含疏水和亲水性片段，在一定的溶剂中自发形成离散的纳米或微尺度实体。目前超分子自组装NSMs只有几十种，而且基本是萜类化合物。虽然超分子自组装NSMs的发现充满了可变性和不确定性，但引起具有较好的安全性、可生物降解性、生物相容性和低毒的特性，其应用受到了广泛的关注。图1：各种超分子组装系统的示意图中药是NSMs的主要来源，其中包含大量的药物先导。然而，从天然药物中分离出的90%以上的天然化合物由于其溶解度、稳定性或药代动力学差而在新药研发中被放弃。虽然在单分子化合物的结构测定和药效学研究方面比较深入。但NSMs在液体中的自发组装产生纳米到微米尺度的超分子结构，及其作用方式尚不明确。天然药物中具有多样化的分子框架和官能团，为其自组装的研究提供了机会。还应注意的是，中药多成分的整合效应可能归因于某些无机材料的组装特性。已有研究表明，中药中形成胶体聚集体在与多靶点相互作用和体内吸收中起着关键作用。这篇文章主要从中药中NSMs的超分子组装机制出发，提出假设，以此来揭开中药作用的方式。通过各种NSMs在一定条件下在宏观上形成纳米粒子、凝胶、胶束等物理相态的相互转化，可以得出新的超分子实体是由自然界中单组分的自组装或多组分的共组装形成的，在具有合适尺寸和结构的NSMs基础上，超分子组合物的相行为特性通常因pH、温度、浓度、溶剂类型以及超声波频率决定的。但是目前还未有明确的理论来探讨NSMs相变行为，因此也制约了其发展和应用。为了避免过多的添加剂和复杂的化学修饰，NSMs只能通过非共价相互作用来建立超分子组装，包括静电相互作用、氢键、疏水相互作用、π-π堆叠相互作用和范德华相互作用。这些非共价相互作用产生的动态和刺激响应特性使超分子组装更有利于与生物系统界面，尤其是在医学领域的应用。研究者发现，甘草酸等一些超分子NSMs可以在溶剂的诱导下自组装形成凝胶或胶束，作为高效低毒的药物传递的载体。
2.自组装天然分子结构的多样性2.1萜类化合物萜类化合物具有多个异戊二烯单元的结构，萜类产物具有多种关键的生物活性和独特的自组装行为。在2011年白桦酸作为第一个自组装研究，发现它能够在19种有机液体和酒精-水混合物中自组装，形成强凝胶，在微观上显示出纤维状的网络。在自组装白桦酸对阿霉素诱导的人外周血淋巴细胞细胞毒的研究中，自组装白桦酸预处理可以保护外周血淋巴细胞免收阿霉素诱导的炎症和氧化应激影响，证实了自组装白桦酸可以用来改善癌症患者阿霉素的化疗毒素，与非组装白桦酸相比，自组装白桦酸还能促进活性氧和TNF-a介导的白血病细胞死亡。通过标准乳剂-溶剂蒸馏法制备的天然自组装二萜酸，发现了具有不同形态的NPS。
（表1）表1：自组装二萜类NSMs2.2配糖体糖苷上具有大量的羟基，有利于形成更多的氢键，从而使这类化合物易于形成自组装。有关皂苷的自组装报道，两亲性结构使皂苷具有良好的自组装性能和表面活性。甘草酸是三萜皂苷中最具代表性的一类活性成分，也是靶向纳米系统的特异性配体。据相关研究，甘草酸的两亲性、亲水二脲醛基和疏水甘草酸残基赋予其在水和非水介质中形成胶束的能力和聚集行为。人们发现它在生理磷酸盐缓冲盐水或纯水中可以自组装成具有纳米簇纤维网络微观结构的可塑水凝胶。良好的自组装性能使其成为最常用的两亲性分子，广泛应用于生物材料中。2.3 固醇甾体是一类广泛存在的含有环戊过氢菲甾体核的非甾体类药物。具有多种医学价值和保健功能。植物甾醇是源自植物的天然生物活性成分，其C-17脂肪侧链通常由9或10个碳原子组成，与胆固醇类似，在稳定细胞膜磷脂双分子层中起着主要作用。以其为基础的各种产品已广泛用于医药、营养等领域。在不同植物化学成分研究中，有研究者发现红豆杉的豆甾体醇、薯蓣皂苷元的b-谷甾醇具有显著的自组装能力，可以形成纳米结构。胆汁酸是一种胆固醇衍生的两亲化合物。通常存在于动物胆汁中，形成盐，负责消化体内脂质，其侧链C-17为戊酸。有研究人员对胆汁盐在水溶液中的自组装胶束或凝胶化进行了广泛研究。有关报道称，单羟基胆酸盐和二羟基胆酸盐在一定条件下可以产生自组装的螺旋带或纳米管，进一步形成水凝胶。在异丙醇溶剂中，胆固醇可在较低温度下自发转化为凝胶状态。（表2）表2：自组装类固醇NSMs
3.超分子天然产物的自组装机理3.1自组装的主要驱动力人们普遍认为，这些NSMs的自组装特性导致它们通过疏水相互作用、氢键作用、范德华力、π-π相互作用等分子间非共价相互作用以及主体-客观相互作用自发形成微纳米实体，这些相互作用相互决定了分子组装的包装模式（图2）。一般来说，无序分子首先通过氢键自组装形成二聚体，然后通过分子骨架产生的非共价力，如范德华力，轴向或螺旋堆叠形成高阶聚集体。萜类化合物和甾体化合物是两种典型的非甾体物质，值得重点分析其自组装性能。具有极性羟基和非极性甲基的多环烷烃体系组成的类似刚性的准平面骨架使其成为较好的自组装单元。碳环的数量和取代基及其空间分布对具有不同形态的聚合物的自组装性能有很大影响。通过对其分子结构的分析，可以推断出多环烷烃骨架、含氧官能团和烯烃基团构成了自组装萜类和甾体的三个重要组成部分。含氧官能团一般包括羟基和羧基，它们被认为是氢键的供体/受体。在超分子自组装中，氢键在单分子相互连接形成二聚体中起着主导作用。而在常温条件下，氢键的能量可以变得足够强，从而使分子靠近并定向排列，也可以变得足够弱，从而使分子结合分解并无序移动。它具有静电和范德华起源，以及部分共价和极化特征，已经被证实存在于分子之间，作为一种现实空间可视化的非共价相互作用力。因此，在自组装NSMs中，存在不同位置和方向的羟基或羧基是必不可少的，它们有助于提供氢键连接的位点。图2：多非共价相互作用（氢键、范德华力、π-π、疏水、静电和偶极-偶极相互作用等）在超分子结构形成过程中的示意图此外，多环烷烃骨架分布着萜类和甾类化合物的多个甲基，有利于通过范德华力和疏水相互作用进行分子组装。分子动力学模拟和二维NMR、IR、NOESY等实验都证实了范德华力是NSMs自组装的关键驱动力，主要是由σ-σ 和π-σ色散那样的色散相互作用。
3.2自组装NSMs的多种包装模式NSMs在不同液体中的自发自组装会产生纳米到微米尺寸的超分子微观结构。这些微观结构不仅依赖于分子自组装的堆积模式，而且与这些天然超分子的作用机制密切相关。因此，对已知的自组装NSMs的封装模式进行总结十分必要。NSMs通常通过再沉淀或标准乳液-溶剂蒸发法自组装成均匀的球形结构，由内向疏水的骨架和向外亲水的羟基和羧基组成。囊泡也是自组装纳米颗粒中一种罕见而又价值的具独特膜结构的球形表现形式，它可以在水介质中自发形成。囊泡通常可以在实验条件下观察到呈现坚固的球形。在很多NSMs的自组装体中都可以发现纤维状微观结构，如白桦脂酸（BA）、茯苓酸等。通常，一维纳米纤维可以依靠极性基团与溶剂分子交联形成三维网络。自组装的纤维网络非常强大，阻碍了溶剂分子的流动性，从而产生凝胶状材料。总之，自组装体的不同封装模式可以为发现更多类似的非对称结构提供思路，（图3）描绘了各种自组装体在非对称结构中形成的示意图。
图3：几种典型的微结构NSM自组装过程
4.基于NSMs自组装的超分子组装的应用NSMs自组装生成的各种超分子结构已被应用于药物递送、污染物捕获、纳米材料等领域(图4)。特别是自组装微结构由于修饰药物的复杂性，使其在制药领域具有众多优势，可以增强已知NSMs的效能。图4：基于NSMs的超分子组件在药物输送、污染物捕获和纳米材料合成等领域的代表性应用纳米材料的用途就是通过形成纳米颗粒（NPs）将药物包裹并输送到靶点。为克服已知药物纳米载体溶解度差、载药能力低、自身无药效等障碍，自组装NSMs制备NPs被认为是获得无载体纳米药物的一种新的方法。已经研究了不同的自组装萜类化合物如何释放活性成分作为药物递送载体。邓等人建立了一种载有格列本脲的BANPs的新配方，该配方提供*氧化剂和抗水肿联合疗法，并可能在临床上转化为缺血性中风的*疗。已经证实，BA可以通过与大麻素受体1的相互作用形成NPs以穿透缺血性大脑，并增加格列本脲的递送功效，从而显着减少脑水肿和血脑屏障泄漏。合适的大小和形状决定了BANPs可以在脑组织中保持更长的保留时间，并在3天内提供91%的格列本脲的受控释放。载有格列本脲的BA NPs的制剂也可以避免将格列本脲暴露于循环系统并诱发低血糖的风险。此外，BANPs还可以通过调节Nrf2信号通路发挥*氧化作用，以改善中风恢复。
5.中药超分子体系新假说自组装NSMs发现以来，它们一直被视为新化学材料的原料资源。然而它们在自然医学中的作用在一定程度上被忽略。这可能为深入了解中药的作用模式提供新的视角和技术方法，因为它们大多数都是从中药中提取出来的。在前几年的新冠疫情中，中药被广泛提倡和利用，如*疗新冠的双黄连制剂、连花清瘟胶囊等。然而，由于其化学成分和作用方式不明确,使其一些中药受到争议,从而导致缺乏国际上的广泛应用。近几个世纪以来，对中药物质基础的大量研究揭示了很多的重要结构和药理作用。随着技术的不断提高，从含量低的中药中不断发展新的非天然物质。中药绝对不仅仅局限于各种化学成分的简单混合物。在超分子化学理论的启发下，我们将提出中药中自发形成多组分装体是其*疗效果的原因的新假设，这将揭示更多的中药活性物质、成分和作用机制。（图5）图5：中药超分子体系新假说示意图6.展望尽管自组装NSMs已成为研究的热点，但仍有许多理论和技术需要攻克。首先，必须识别和表征更多具有自组装特性的新型NSMs。从结构化学的角度来看，这些天然化合物的充分存在是自组装进一步框架、合成、结构关系、药理作用和降解代谢的关键。然而，报告的数量和结构类型太弱，无法支持进一步的研究。在小分子中引入不同的官能团会产生特定的非共价力。从本质上讲，分子间多个非共价相互作用的叠加是有组织的超分子组装的主要原因。由于非共价力的弱点和动态性。加性官能团与组装模式之间的关系很难弄清楚。人们仍将努力阐述不同相态下的分子组装原理。
END文献来源：Hou Y, Zou L, Li Q, Chen M, Ruan H, Sun Z, Xu X, Yang J, Ma G. Supramolecular assemblies based on natural small molecules: Union would be effective. Mater Today Bio. 2022Jun15;15:100327.
doi:10.1016/j.mtbio.2022.100327. PMID: 35757027; PMCID: PMC9214787.