Nat. Biomed. Eng. 利用PEG修饰细菌强化肠道黏膜屏障

肠道黏膜屏障是人体重要的防御体系，它由肠上皮细胞构成并覆盖着一层高粘度的凝胶状黏液层，能有效阻止微生物、炎症细胞因子和毒素等有害物质的渗透，从而避免引发包括炎症性肠病（IBD）、代谢性疾病和自身免疫疾病等多种疾病。然而，当这一屏障受损时，上述疾病的风险将显著增加。因此，寻找有效的手段来保护或修复受损的肠道黏膜屏障成为了科研领域的一个重要课题。

本研究旨在解决如何通过一种安全有效的方法来强化肠道黏膜屏障，以减少病原体的入侵，维持肠道微生物组的正常平衡，促进黏液的分泌和紧密连接蛋白的表达，进而预防和*疗胃肠道疾病的问题。为了实现这一目标，上海交通大学刘尽尧教授团队选择了一种非离子型、中性亲水性聚合物——聚乙二醇（PEG），用于修饰细菌表面。具体来说，他们选择了已知对肠道黏膜屏障有益的埃希氏菌Nissle 1917（EcN）作为模式细菌株。通过简单共沉积多巴胺的方法，使m-PEG-NH2能够与预沉积在EcN表面的聚多巴胺（PDA）共价结合，形成PEG修饰的EcN（称为EPP）。研究发现，PEG链长为2 kDa时，细菌的黏液穿透能力强，这与细菌-黏蛋白结合减少和在黏液中更快的运动速度密切相关。

在两个分别由葡聚糖硫酸钠（DSS）和鼠伤寒沙门氏菌（STm）加高脂饮食（HFD）诱导的小鼠肠道稳态失衡模型中，PEG修饰的细菌展现出了显著的能力，可以加强肠道黏膜屏障，阻止结肠炎的发展，并预防从前期糖尿病向2型糖尿病（T2D）的转变。具体而言，这些细菌不仅促进了免疫球蛋白A（IgA）的产生，抑制了病原菌的迁移，减轻了炎症损伤，还改善了葡萄糖耐受性和胰岛素抵抗，缓解了脂肪组织的增生和炎症环境。

研究团队对PEG修饰细菌的稳定性进行了评估。结果显示，经过模拟胃液1小时培养后，修饰细菌的平均荧光强度保留了75%，而在胆酸中培养5小时或模拟肠液中培养6小时后，荧光强度几乎没有变化，这证明了PEG修饰的稳定性。此外，通过荧光标记的PEG对细菌进行修饰，并利用活体成像系统（IVIS）检测了细菌在小鼠胃肠道内的分布和保留情况，结果表明，口服给予EPP后，小鼠腹部的荧光强度明显高于其他组别，表明EPP在肠道中的数量增加。在细胞水平上，研究证实了PEG修饰细菌与肠上皮细胞的良好互作，促进了紧密连接蛋白的表达。而在动物实验中，该方法成功地减轻了DSS诱导的结肠炎症状，改善了肠道微生物群的结构，且未观察到不良反应，证明了其在预防和*疗胃肠道疾病方面的潜在应用价值。这项研究提出了一种创新的方法，即通过口服PEG修饰的共生细菌来增强肠道黏膜屏障，展示了其在预防和*疗包括IBD和T2D在内的多种胃肠道疾病中的巨大潜力。未来，随着更多临床试验的开展，这一方法有望成为改善人类健康的有力工具。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41551-024-01224-4