1. 研究背景
光热疗法（PTT）使用近红外（NIR）光介导的光热剂（PTAs）产生高温，从而对癌细胞消融。为了在相对复杂的肿瘤微环境（TME）中实现有效的肿瘤消融，需要将肿瘤温度升高到耐受极限（> 50℃）以上。这种过度高温不可避免地引起炎症和对邻近正常组织的损伤，在很大程度上限制了PTAs的临床应用。为了克服传统PTT的致命弱点，温和PTT（MPTT）已成为一种替代策略，它将温度控制在38℃至43℃之间以进行安全*疗。尽管前景光明，MPTT仍然面临着与受限渗透和散热相关的关键障碍。这些挑战带来了*疗效果的降低和深层癌细胞的不完全消除，增加了肿瘤复发的危险。此外，热应激引起的热休克蛋白（HSPs）的快速过表达增加了癌细胞的耐热性，降低了MPTT的*疗效果。迫切需要开发一种有效的策略来缓解HSPs诱导的肿瘤热耐受，提高MPTT的疗效。铁死亡，其特征是氧化应激水平、谷胱甘肽（GSH）耗竭，脂质过氧化物（LPO）过度积累。其中，脂质修复酶谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）水平的降低被认为是一种可行且有前景的*疗策略，可以抑制HSPs的表达。Fenton反应产生的ROS会不可逆转地引发膜脂过氧化，导致LPO积聚以及随后铁死亡的激活。因此，铁死亡在ROS介导的癌细胞死亡中起着至关重要的协同作用。研究表明，在铁死亡过程中LPO的积累会破坏HSPs的结构。此外，LPO已被确定为通过线粒体膜电位的下降来阻碍细胞内ATP的合成。由于HSPs的表达与ATP水平有关，ATP含量的降低会降低细胞内HSPs的水平。值得注意的是，基于MPTT的温度升高有利于Fenton反应速率的明显增加，从而促进LPO的产生和HSPs表达的下调。因此，MPTT与铁死亡的协同作用，对于充分发挥各自的*疗效果，改善癌症的*疗具有重要价值。
2. 结果与讨论
金属-醌网络（MQNs），一种由多价金属阳离子和醌配体之间的配位组装构建的非晶网络，具有低的细胞毒性、简单的合成、多功能的负载能力、可调的尺寸和理想的生物降解性而成为生物医学应用的新兴候选物。在此，通过配位驱动的自组装策略选择并利用不同的结构，即萘扎素、紫草素、奎宁、紫红素、四羟基蒽醌（THAQ）和阿霉素，制备了一系列具有可调节形态和尺寸的纳米级MQNs，分别为FN、FS、FQ、FP、FT和FD MQNs。基于THAQ的近红外吸收纳米MQNs在808 nm激光照射下具有*高的光热转换能力。一方面，在近红光照射下，FTP MQNs不仅会触发有效的MPTT诱导细胞凋亡，更重要的是，它会增强Fenton反应，促进羟基自由基（·OH）的产生和GSH的大量消耗，从而促进铁死亡，并伴随着积累LPO和GPX4的下调。另一方面，增强的铁死亡反过来可以通过降低HSPs防御和降低ATP水平来缓**耐受，从而提高MPTT的*疗效果。
图1. MQNs的制备及其通过铁死亡提高MPTT的*疗效果示意图
图2. FN, FS, FQ, FP, FT和 FD MQNs的表征
图3. FN, FS, FQ, FP, FT和 FD MQNs的光热性质
DOI:10.1002/anie.202414879
