脂质体在肿瘤靶向治疗中的应用
脂质体在肿瘤靶向治疗中的应用
脂质体作为一种*广泛研究的纳米药物载体，在药物递送领域具有显著的优势。与传统药物递送系统相比，脂质体表现出许多突出的特点，包括靶向递送、高生物相容性、可生物降解、易于功能化、低毒性和改善药物的持续释放性能。随着纳米技术的快速发展，脂质体的研究范围不断扩大，分子多样性使其在药物递送中具备独特的生理功能。
脂质体的结构与特性
► 结构：
脂质体是由一层或多层磷脂双分子层组成的球形囊泡，内部可以包裹水溶性或脂溶性药物。
► 特性：
◦ 靶向性：通过表面修饰（如PEG化、配体功能化）可以实现对特定细胞或组织的靶向递送。
◦ 生物相容性：脂质体由天然磷脂构成，具有良好的生物相容性和较低的免疫原性
◦ 稳定性：通过添加胆固醇等成分可以提高脂质体的稳定性，延长其在体内的循环时间。
◦ 多功能性：脂质体可以负载多种药物，适用于不同的治疗需求。
脂质体的分类
• 普通脂质体：无特殊修饰，适合一般药物递送。（图A左上）
• 长循环脂质体（ Stealth Liposomes）：表面修饰有聚乙二醇（PEG），能够避免被单核吞噬细胞系统（MPS）快速清除，延长血液循环时间。（图A右上）
• 刺激响应型脂质体：能够在特定的环境条件下（如pH值、温度、酶等）释放药物，增强治疗效果。（图A左下）
• 靶向脂质体：通过连接抗体、肽或其他配体，实现对特定细胞或组织的主动靶向。（图A右下）
• 仿生脂质体：通过包被细胞膜或模拟细胞膜结构，赋予脂质体更好的生物相容性和靶向性。（图B）
图A文献来源：Wang, H.; Huang, Y. Combination Therapy Based on Nano Codelivery for Overcoming Cancer Drug Resistance. Med. Drug Discov. 2020, 6,100024.
图B文献来源：Lei, W.; Yang, C.; Wu, Y.; Ru, G.; He, X.; Tong, X.; Wang, S. Nanocarriers Surface Engineered with Cell Membranes for Cancer Targeted Chemotherapy. J. Nanobiotechnol. 2022, 20,45.
脂质体的制备方法
• 薄膜水合法：将磷脂溶解在有机溶剂中，蒸发后形成薄膜，再加入水相使磷脂自发形成脂质体。
• 逆向蒸发法：将磷脂和水相混合在有机溶剂中，通过高速搅拌和蒸发去除有机溶剂，形成脂质体。
• 超声法：利用超声波的能量破坏磷脂分子间的相互作用，形成小尺寸的脂质体。
• 挤出法：将大尺寸的脂质体通过多孔膜挤出，得到更小且均匀的脂质体。
• 高压均质法：通过高压将脂质体破碎成更小的颗粒，适用于大规模生产。
• 微流控技术：利用微流控装置精确控制脂质体的形成过程，能够制备出粒径均匀、稳定的脂质体。
(A) MHF 方法的示意图
该图展示了微混合流动聚焦（Microfluidic Hydrodynamic Flow Focusing, MHF）方法的基本原理。在MHF方法中，两种或多种流体通过微通道汇聚到一个狭窄的区域，在此区域内由于流体力学的作用，流体被拉伸并形成均匀的液滴或纳米颗粒。这种方法可以精确控制液滴的大小和生成速率，适用于制备高度均匀的纳米颗粒。
参考文献：
Jahn, A.; Lucas, F.; Wepf, R.A.; Dittrich, P.S. Freezing Continuous-Flow Self-Assembly in a Microfluidic Device: Toward Imaging of Liposome Formation.
(B) 3D-MHF 的一个例子
该图展示了一个三维微混合流动聚焦（3D-MHF）的例子。与传统的二维微流控系统不同，3D-MHF通过多层微通道的设计，能够在三维空间内实现更复杂的流体操控。这种技术可以用于制备具有复杂结构的纳米颗粒，或者实现多种流体的同时混合和反应。
参考文献：Hood, R.R.; DeVoe, D.L.; Atencia, J.; Vreeland, W.N.; Omiatek, D.M. A Facile Route to the Synthesis of Monodisperse Nanoscale Liposomes Using 3D Microfluidic Hydrodynamic Focusing in a Concentric Capillary Array. Lab. Chip 2014, 14,2403–2409.
(C) 垂直流动聚焦技术
该图展示了垂直流动聚焦技术的工作原理。在这种技术中，流体从上方垂直流入一个狭窄的聚焦区，在此区域内由于流体力学的作用，流体被压缩并形成均匀的液滴或纳米颗粒。垂直流动聚焦技术特别适用于制备高浓度、高稳定性的纳米颗粒悬浮液。
参考文献：Hood, R.R.; DeVoe, D.L. High-Throughput Continuous Flow Production of Nanoscale Liposomes by Microfluidic Vertical Flow Focusing. Small 2015, 11,5790–5799.
(D) 使用交错式鲱骨混合器（SHM）装置制备脂质纳米颗粒的过程示意图
该图展示了使用交错式鲱骨混合器（Staggered Herringbone Mixer, SHM）装置制备脂质纳米颗粒的过程。SHM装置通过其独特的几何设计，能够产生强烈的湍流效应，促进流体的快速混合。在这个过程中，磷脂和其他成分在混合器中迅速混合并形成均匀的脂质纳米颗粒。该方法适用于高效、大规模生产脂质纳米颗粒，并且能够精确控制颗粒的大小和分布。
参考文献：Zhigaltsev, I.V.; Belliveau, N.; Hafez, I.; Leung, A.K.K.; Huft, J.; Hansen, C.; Cullis, P.R. Bottom-Up Design and Synthesis of Limit Size Lipid Nanoparticle Systems with Aqueous and Triglyceride Cores Using Millisecond Microfluidic Mixing. Langmuir 2012, 28, 3633–3640.
脂质体在癌症治疗中的靶向策略
• 被动靶向：通过增强渗透和滞留效应（EPR效应），脂质体可以在肿瘤组织中积累，因为肿瘤血管通透性较高且淋巴回流不畅。
• 主动靶向：通过表面修饰特定的配体（如叶酸、抗体、肽等），脂质体可以直接识别并结合到肿瘤细胞表面的受体，实现精准递送。
• 联合靶向：结合被动靶向和主动靶向的优势，进一步提高脂质体在肿瘤组织中的选择性和积累量。
• 多模式治疗：脂质体可以同时负载多种药物，实现化疗、光疗、热疗等多种治疗方式的联合应用，提高治疗效果。
脂质体的应用进展
• 抗癌药物递送：脂质体已被广泛用于递送抗癌药物，如阿霉素、顺铂等，显著提高了药物的疗效并减少了副作用。
• 基因治疗：脂质体可以包裹DNA、RNA等核酸分子，用于基因治疗，尤其是在癌症的免疫治疗中展现出巨大潜力。
• 疫苗递送：脂质体作为疫苗载体，能够增强抗原的免疫原性，促进机体产生更强的免疫反应。
• 诊断成像：脂质体可以负载荧光染料、磁共振造影剂等，用于肿瘤的早期诊断和实时监测。